以往是化疗前一到两周开始注射GnRHa，但研究数据显示，卵巢功能保护措施，或许需要更早介入...

随着乳腺癌早期诊断及综合治疗水平的提高，年轻患者的远期预后亦得到了明显改善，加之其生育意愿在我国“二胎政策”放开后愈来愈强烈，化疗期间卵巢功能的保护近年逐步得到重视。

北京大学人民医院乳腺乳腺中心王思源医生将在本篇文章中分享化疗期间卵巢功能保护的研究经验和最新研究进展。

1、北京大学人民医院乳腺乳腺中心的相关研究历程

我们中心在2012年8月进行第一例卵巢保护的年轻乳腺癌患者是我的大学同学，她在确诊乳腺癌时只有28岁。

因为她在当年刚刚结婚，有着强烈的生育意愿，在辅助化疗开始前，小两口不停的追问我如何在化疗期间保护卵巢功能。

经文献检索后我发现，自2007年开始，国外陆陆续续有一些小样本的随机对照试验报道，GnRHa联合化疗对比单纯化疗，患者化疗结束后的月经自然恢复率会更高一些。

于是，我的同学在辅助化疗开始前一周接受戈舍瑞林注射，每4周一次，直至全部化疗结束。

5年前著名的S0230/POEMS研究结果报道之后，我们中心开始大规模的给予这些有生育意愿或不想提前绝经的年轻患者实施卵巢功能保护。

这个研究已经开展四年了，到目前为止，有136例≤45岁的患者选择了戈舍瑞林联合化疗这一卵巢功能保护的措施，同期有125例≤45岁患者未选择卵巢功能保护的措施。

对这两组患者的临床病理基线资料进行分析，我们注意到更多的未婚未育且病理分期在I/II期的激素受体阴性的年轻乳腺癌患者会选择化疗期间卵巢功能保护。截至2019年12月，卵巢保护组已有4例患者成功妊娠并诞下2名健康的女婴。

2、合理评估卵巢储备功能的指标

既往的关于GnRHa保护卵巢功能的研究主要是以月经状态，尤其是化疗结束后1-2年内月经自然恢复率，来评价卵巢功能是否得到保护。但在2013年的NCCN指南中明确提出，月经状态和生育能力是不能画等号的。
例如，口服他莫昔芬内分泌治疗的年轻乳腺癌患者，虽然月经不规律，但不意味着不能妊娠。相反即使月经很规律，也不代表这个女性就一定能生育。

因此，以月经来评价卵巢功能，特别是评价卵巢储备功能，并不是一个可靠的指标。
我随后查阅了生殖医学相关的文献，并找到了两个非常好的用来评价育龄期女性卵巢储备功能的指标，一个是生化指标——抗缪勒管激素（Anti-Müllerian hormone），简称AMH，另一个是生理指标——B超引导下窦卵泡计数（Antral follicle count），简称AFC。

AMH是由卵巢窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞所分泌的一种糖蛋白，其血清水平的高低与卵巢中卵泡的数量和质量具有相关性，育龄期女性血清AMH数值越高，提示生育能力越强。

特别地，AMH在女性月经周期中相比雌二醇（estradiol, E2）、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)波动很小，任何一天检测都可以。因其高灵敏性和稳定性，AMH现已成为生殖医学领域反映卵巢储备的首选生化指标。

同样，如果年轻女性B超下窦卵泡计数很多，也意味着其生育能力很强。

3、卵巢功能保护初见成效，但仍需进一步探索

目前我们对这项前瞻性队列研究进行了中期分析，结果在2019年St Gallen大会上以壁报的形式进行报道。

中期研究最重要的结果显示，无论是采用传统指标，如月经、E2、FSH，还是生殖医学背景下评价女性卵巢储备功能的最佳指标即AMH和AFC，均显示卵巢保护组患者在化疗结束后一年，相比单纯化疗组患者，卵巢功能得到更多恢复。

同时我们还发现，两组中均有患者虽然在化疗结束后1年内恢复了月经，但AMH和AFC没有恢复，这就提示我们，女性卵巢储备功能的恢复和内分泌功能的恢复是不同步的。

4、尽早开始卵巢功能保护

既往的关于GnRHa保护卵巢功能的临床试验，均是采用化疗前至少一到两周开始注射GnRHa。我们的研究方案也是采用化疗前至少一周开始注射GnRHa。
因为首次注射GnRHa后，会有“点火效应”，大约在两三天时，FSH和LH会出现短暂性升高，随后在两周之内下降到基线值或基线值以下。
但在临床实践中，化疗前一到两周开始注射GnRHa，是否有足够的时间抑制卵泡的生长发育，从而保护更多的小卵泡免于化疗药物的毒害，这是值得思考的问题。

于是我给每位接受卵巢保护的年轻乳腺癌患者在每次化疗前一天均检测AMH，观察化疗期间AMH的动态变化。结果发现，这些注射了GnRHa的患者在第二次化疗时，她们的AMH值还处于一个相当高的水平（＞1 ng/ml）。直到第三次化疗时，AMH才降到一个较低的水平（＜0.5 ng/ml）。这就提示在第二次化疗前还有很多小卵泡正在生长发育，分泌的AMH还很多，这些卵泡并没有得到GnRHa的保护，会被化疗药物杀伤。

因此，我提出化疗前一周首次注射GnRHa并不是一个最佳的时间点，需要更早注射。甚至可以考虑在手术之前，即患者获取了空心针穿刺病理结果确诊为乳腺癌后，一旦提示有化疗指征，就可以和有生育意愿的年轻患者来谈卵巢保护措施。

这一相关研究摘要也被2019年圣安东尼奥乳腺癌大会以壁报的形式所接收。
5、更年期症状的不良反应有所增加，但可接受

我们随访了130多位化疗期间接受卵巢保护的年轻患者，也随访了120多位单纯接受化疗的年轻患者，结果发现，在卵巢保护组的患者中，潮热出汗，易激动，关节肌肉痛以及性交痛等不良反应出现更早，且症状更重一些，但这些不良反应均在可接受范围之内，不影响患者化疗的进行。
来源：若初健康